媒體聲音|當創新藥越來越複雜，真正拖慢項目的是什麼？

編者按：創新藥行業最稀缺的能力，已經不是「把分子做出來」，而是「在變化中把分子做出來」。在世界製藥原料展（CPHI）米蘭展會前夕，藥明康德高級副總裁、小分子原料藥後期和商業化項目業務部負責人陳珂博士接受了醫藥行業媒體Fierce Pharma的專訪。這將是她第四次出席CPHI，而這一次，她眼中的行業圖景，已與往昔截然不同。

當下，原料藥（API）的開發與生產正承受著前所未有的多重壓力：開發週期持續壓縮、分子結構日趨複雜、監管要求不斷演變，供應體系的穩定性也被行業提至前所未有的高度。與此同時，藥企與生物技術公司對研發生產服務合作夥伴的期待，已遠超執行力本身——他們更看重經驗積澱、靈活應變，以及真正可落地的解決方案。

在這場深度對話中，陳珂博士回顧了近年來行業的深刻變革，剖析了複雜藥物分子背後的生產挑戰、全球供應網絡需要怎樣的抗風險能力，並展望了未來五年原料藥生產的演進方向。

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Fierce Pharma：在本屆CPHI米蘭展會上，您認為行業將圍繞哪些主題展開討論？

陳珂博士：我認為今年有兩個關鍵話題將貫穿始終：加速上市與供應保障的穩定性。

加速上市並非新話題，但它的緊迫感正在顯著升級。五年前，行業已在追求更高效的項目推進方式；而今天，這種壓力來自更多方向。一方面，未滿足的臨床需求，讓突破性療法加速落地成為迫切期待；另一方面，融資環境的變化，也讓一些生物技術公司在資金到位後，必須迅速啟動或加速項目進程，以搶佔先機。

授權交易、戰略合作或併購同樣會重塑項目節奏。一個原本按常規步伐推進的項目，一旦有新合作方的介入，就會迎來戰略調整——無論是進入新市場、調整臨床方案，還是壓縮整體時間表。這些變化，對原料藥的開發與生產提出了全新要求。

另一個重要議題，則是供應鏈的韌性。它一直都很重要，但過去幾年，宏觀環境的不確定性、監管政策的持續調整、環保合規壓力的不斷加大，以及全球供應網絡的波動，都讓醫藥公司愈發重視這一塊的發展，並使其審視生產佈局的合理性與可持續性。

最近與客戶的溝通中，我發現相關討論變得越來越務實。客戶不會簡單問我們「供應鏈是否有韌性」，而是會問「這個計劃是否足夠貼近實際，能夠在變化中真正落地？是否有充足產能？能否靈活轉移工藝？能否在不犧牲質量或進度的前提下，快速回應突發需求？」這些具體的需求，也反映了產業思考方式的變化。

因此，我認為今年的兩大主題，正是「加速上市」與「可落地的供應韌性」。後者不僅只停留在紙面設計上，更需經得起現實考驗。而這，也正是我們一直在做的事。

圖片來源：123RF

Fierce Pharma：藥物開發者始終需要在速度、成本與質量之間尋求平衡。如今，供應體系的穩定性與靈活性又成為新的優先事項。研發生產服務機構在實踐中應如何統籌這些需求？

陳珂博士：我不認為這些要素必然相互衝突。挑戰是有，但它同時也正是推動行業不斷前行的動力所在。

我們看到，CMC團隊與供應鏈團隊正以非常務實的方式應對這一課題。他們與內部生產團隊及外部合作夥伴緊密協作，針對每個項目的具體情況，量身定製解決方案。

以孤兒藥為例。這類項目往往時間窗口極窄、資金有限，患者群體又小。在提交上市申請前，藥企可能只有有限的機會做生產批次。如果把大規模、常規項目的路徑照搬過來，往往行不通。

這時，監管機構也能發揮關鍵作用。例如，同步驗證（concurrent validation）允許藥企與生產合作夥伴分階段推進：在獲批前盡可能積累生產與質量方面的認知，只要相應承諾和安排到位，部分驗證工作可延續到商業化階段完成。

這正是行業在多重優先事項之間尋找動態平衡的一個縮影。關鍵是在每一個重要的節點，結合現實，做出務實且明智的選擇，快速推進的同時，不影響到質量。

圖片來源：123RF

Fierce Pharma：過去五到十年，隨著原料藥生產合作模式不斷演進，業界對研發生產合作夥伴的期望發生了怎樣的變化？

陳珂博士：如今，客戶所尋求的，早已超越一雙能執行既定任務的「手」。他們需要的，是一個能真正提供解決方案的合作夥伴。這一點，在過去十年的行業演變中變得愈發清晰。

在藥明康德，我們有幸深度參與眾多不同類型的項目，也因此得以看清行業的完整脈絡：不同公司如何推進開發，監管要求如何持續迭代，項目時間表突然變動時又該如何從容應對。這些一線的經驗沉澱，塑造了我們的視角，也實實在在地轉化為客戶能感知到的價值。

這種價值，未必是驚天動地的創新，而在於一種來自經驗的判斷力，讓我們能夠在關鍵時刻對客戶說：「類似的情況我們見過，這條路行得通，這幾點您需要特別權衡。」

當然，方向永遠由客戶來定。但我始終相信，一個值得託付的原料藥合作夥伴，不該只是等待指令，而應能夠將經驗轉化為洞察，將洞察帶入討論。擁有解決問題的能力，以及因項目而宜的靈活應變力，正成為藥企選擇合作夥伴時真正的核心考量。

▲藥明康德常州原料藥基地

Fierce Pharma：這些預期之所以發生變化，部分原因在於分子本身正變得愈加複雜。以小分子藥物為例，如今的分子量更高，合成路線更長。隨著新一代小分子從發現階段邁入開發與商業化階段，您認為當前最大的生產瓶頸在哪裡？

陳珂博士：挑戰是全方位的。在發現階段，科學家可以發揮極大創造力，能在毫克或克級規模上製備高度複雜的分子，完成純化並迅速推進。但一旦進入更大規模或後期開發階段，一些曾經看似可控的分子，就會將真正的難題擺到桌面上。

第一關是可放大性上。實驗室裡可行的路線，放大到生產規模未必行得通。第二是品質控制，你必須建立一套完整且可控的品質控制策略，讓監管機構信服；與此同時，上游原料端的複雜性也在上升。如何在成本可控的前提下，穩定獲得高品質原料，並滿足對潛在基因毒性雜質（PGIs）、亞硝胺等雜質控制的監管要求，這本身就是一門學問。此外，穩定性是另一個不容忽視的問題。某些化合物、中間體乃至原料藥本身就不夠穩定，而隨著規模放大，這種不穩定性帶來的挑戰越會被放大。

而且，瓶頸往往不止於原料藥。以蛋白降解靶向嵌合體（PROTACs）為例，其中一些分子的分子量接近1000。原料藥已經夠棘手了，但在某些情況下，製劑開發反而可能成為制約整個項目推進的關鍵環節。

即便工藝、品質、製劑都打通了，複雜分子所帶來的全鏈條協同難題依然存在。我們曾參與過一個靶向蛋白降解劑項目，該項目最初涉及五家不同供應商：起始物料、粗品原料藥、最終原料藥、噴霧乾燥分散體、製劑——而且它們分佈在不同國家和地區。即便不考慮工藝或品質層面的挑戰，僅物流本身就可能顯著拉長項目週期：運輸、方法轉移、清關以及跨供應商協調，僅這些環節疊加起來，就可能將時間線延長六個月到一年。

後來，客戶把整個鏈條整合到藥明康德的一體化平台上，在同一品質體系下完成原料藥、噴霧乾燥分散體和製劑的開發與生產。最終，我們幫助客戶大幅度縮短時間線，也有效降低了多次交接所帶來的風險。

所以，今天的挑戰已不僅是技術問題，它考驗的是工藝控制能力，更是在複雜分子時代，構建一套高效協同的供應體系的能力。

Fierce Pharma：您提到韌性是行業核心的優先事項之一。一個真正堅韌的供應體系在實踐中應具備哪些特徵？僅靠地域多元化是否足夠？

陳珂博士：地域多元化是必要的，但並非韌性的全部。在我看來，真正的韌性，來自我工藝本身的穩健性，從原料藥到製劑，再一路延伸至上游源頭。分子越複雜，就越需要真正理解並掌控進入工藝的每個環節。

我舉一個實際案例。近年來，不少生物技術公司與國際大藥企建立管線合作，這類合作為全球新藥開發帶來新機遇，也帶來了新的供應佈局難題。

有一家公司已在中國成功上市一款重要藥物，原料藥和製劑均通過藥明康德子公司合全藥業進行開發和生產。後來，該客戶公司與一家歐洲藥企達成合作，以支持其全球拓展。

合作達成後，局面變了。原本為中國市場設計的供應體系，已無法支撐新的全球開發計劃。上游還有一個棘手問題——這家公司此前一直依賴另一家供應商提供某關鍵原料，但該供應商未能達到新合作方的品質預期。兩個問題疊加，我們必須同時破解。

我們與新合作方及原公司緊密協作，將更大規模的生產產能引入藥明康德的常州和泰興基地，以支持不斷增長的臨床及潛在商業化需求。同時，我們依託自身的原料生產基地，將關鍵原料和註冊起始物料納入供應體系，使該項目能夠滿足新合作方更高的品質要求。

▲藥明康德泰興原料藥基地

這項工作仍在推進中。但我認為，這正是供應韌性的真實寫照。它不只是在地圖上多一個點，而是在開發戰略轉向、新合作方介入，或品質與監管要求升級時，能夠迅速回應、靈活調整的能力。

Fierce Pharma：感謝您分享這些見解！展望未來五年，您認為原料藥生產的哪些方面會與今天顯著不同？另一方面，哪些領域的變化可能並未達到人們的普遍預期？

陳珂博士：這是我最喜歡的一個問題。展望這樣一個充滿活力的領域，想像它未來可能發生的變化，本身就令人興奮。

我認為最大的變化將來自科學和新技術的交匯。科學始終是我們一切工作的核心。今天在發現和臨床階段，我們都看到了突破，那些曾經被視為「不可成藥」的靶點，正在變得可成藥。隨著科學持續演進，越來越多複雜分子和新型分子被開發出來，以應對尚未滿足的臨床需求。

這反過來將推動新生產技術的更廣泛應用。不僅是流動化學或酶催化，還包括電化學、光化學等前沿技術，也可能在未來數年內從實驗室走向規模化應用，成為行業的重要工具。

因此，未來五年最讓我感到振奮的變化之一，就是看到這些技術如何走向更廣泛的應用與商業化，幫助行業以更高效、更可持續的方式，生產越來越複雜的分子。

但與此同時，一些底層原則並不會因技術浪潮而改寫。原料藥生產始終是一門關於控制的學問，背後的分析工作、對原料規格、溶劑、潛在基因毒性雜質和亞硝胺的嚴格關注，以及貫穿始終的品質源於設計（quality-by-design）理念，這些都是不可動搖的基石。

科學會演進，技術會迭代，但深入理解工藝、扎實控制品質背後的努力工作，始終是原料藥生產的核心命題。這一點不會改變。